O jogo serve como prequela ao primeiro jogo da série, tomando-se lugar no ano de 1991 onde o Agente Especial G – o protagonista da série The House of the Dead – recebe sua primeira missão. Com a parceria do Detetive Washington, eles são enviados para investigar a história de desaparecimento misteriosos em uma pequena cidade no estado de Louisiana, Estados Unidos, além de enfrentarem um vilão conhecido como Papa Caesar. A dupla não sabe quase nada sobre os mutantes que o esperam na cidade de Bayou.