Call of Duty: Black Ops III tem lugar em 2065 num ambiente distópico, quarenta anos depois de Black Ops II. A ciencia e a tecnologia mudou radicalmente tanto a paisagem assim como a espécie humana, com protestos violentos da sociedade contra mais avanços descritos pelos cientistas como 'progresso'. A tecnologia militar chegou a um ponto em que a robótica tem um papel fulcral no combate, e tem havido desenvolvimento de supersoldados para lutar no campo de batalha. Os humanos são considerados mais máquinas do que carne e sangue. Como resultado, existe uma crescente especulação sobre o domínio dos robots. Tal como os anteriores Black Ops, o jogo segue a história de uma equipa de soldados de operação especiais, com capacidades de supersoldados.